Родился 5 апреля 1869 года в городе Раненбурге Рязанской губернии, ныне город Чаплыгин Липецкой области. Русский.
С 12 лет Чаплыгин стал подрабатывать частными уроками для детей помещиков, что позволяло продолжать учебу. Весной 1886 года Чаплыгин окончил воронежскую гимназию с золотой медалью и подал заявление в Московский университет.
В 1890 окончил физико-математический факультет Московского университета и по представлению Жуковского был оставлен для подготовки к профессорскому званию.
С 1893 года преподавал физику в женском среднем учебном заведении, механику в Императорском техническом училище, Московском инженерном училище, Московском университете.
С 1894 года – приват-доцент Московского университета, с 1901 – профессор Технического училища (ныне МГТУ им. Н.Э. Баумана), с 1903 – профессор Московского университета.
За исследования по теории движения твердого тела в жидкости и по движению тел с неинтегрируемыми связями в 1897 году Российская Академия наук присудила Чаплыгину золотую медаль.
В 1902 году представляет в Московский университет докторскую диссертацию «О газовых струях». Через 30 лет работа Чаплыгина явилась основой для решения задач о звуковых течениях, а развитие созданных в ней методов привело к решению основных вопросов, связанных с работой крыла при больших дозвуковых скоростях.
Научные звания: магистр (1893), доктор прикладной математики (1903), профессор (1903), член-корреспондент АН СССР (1924), с 1929 года – академик АН СССР (с 1933 – председатель группы техники, с 1937 – председатель комиссии по гидромеханике, затем и комиссии по аэродинамике).
Общественная работа: член Совета Московского Общества Воздухоплавания (1910), секретарь Московского Математического Общества (1911), почетный член Московского общества испытателей природы (1916), председатель Центрального научно-технического совета НТО ВСНХ (1922), председатель правления Жилищного товарищества научных деятелей (1922), председатель Всесоюзной ассоциации математических учреждений (1933), член технического совета АН СССР (1934). Был членом Моссовета; с 1920 года занимал руководящие посты в комиссии по улучшению быта ученых (ЦЕКУБУ), работал в Московском доме ученых, руководил Управлением домами ученых.
С.А. Чаплыгин – организатор и директор Московских высших женских курсов (1905–1918); преподаватель Московского Университета (1917); сотрудник Геофизического института (1918); ректор 2-го Московского Государственного Университета (1918); профессор механики Лесотехнического института (1918); заместитель председателя коллегии Кучинского Аэродинамического института (1918);член Комиссии Особых Артиллерийских опытов (КОРАСТОП) при Главном Артиллерийском Управлении (1918); член (1920) и председатель (1921) комиссии ЦАГИ; директор ЦАГИ (1928); начальник общетеоретической группы ЦАГИ (1931).
Под его руководством ЦАГИ вырос в крупнейший институт, где наряду с развитием авиационной науки и строительством первых самолетов были созданы крупные научные центры в области моторостроения, промышленной аэродинамики, гидротехники. Деятельность Чаплыгина отличалась разнообразием: от руководящей работы по созданию советской авиации до участия в работе по таким сооружениям, как Днепрострой. Кроме того, занимался Чаплыгин и задачами о снежных заносах, расчетом движения снарядов в канале орудия, расчетом движения поездов и многими другими. Большой вклад внес Чаплыгин в математику.
Его исследования по приближенному интегрированию дифференциальных уравнений принадлежат к крупным достижениям математической мысли.
В 1931 году Чаплыгин по состоянию здоровья оставил пост начальника ЦАГИ, однако, являясь начальником общетеоретической группы и в дальнейшем руководителем одной из крупнейших лабораторий ЦАГИ, продолжал возглавлять научную жизнь института.
Указом Президиума Верховного Совета СССР в феврале 1941 года Сергею Алексеевичу Чаплыгину было присвоено высокое звание Героя Социалистического Труда.
С началом Великой Отечественной войны, когда ЦАГИ был эвакуирован в Новосибирск, с ноября 1941 года по октябрь 1942 года работал научным руководителем Новосибирского филиала ЦАГИ, председателем ученого совета. С 30 января 1942 года – председатель Новосибирского комитета ученых, созданного для решения важнейших оборонных проблем.
Фундаментальные труды С.А. Чаплыгина: «К общей теории крыла моноплана» (1920), «Схематическая теория разрезного крыла» (1921), «О влиянии плоскопараллельного потока воздуха на движущееся в нем цилиндрическое крыло» (1926). Общее количество научных трудов – около 70.
Награжден двумя орденами Трудового Красного Знамени, двумя орденами Ленина, заслуженный деятель науки и техники РСФСР (1929).
Скончался Сергей Александрович Чаплыгин 8 октября 1942 года от кровоизлияния в мозг.
Похоронен на территории Сибирского научно-исследовательского института авиации.
В честь него город Раненбург переименован в город Чаплыгин (Липецкая область); там же, на Соборной площади, установлен бюст ученого. В 1942 году Академия наук СССР учредила премию им. С.А. Чаплыгина «За лучшую оригинальную работу по теоретическим исследованиям в области механики». Его имя носят научно-исследовательский институт авиации в Новосибирске, аэродинамическая лаборатория в ЦАГИ.
Имя С.А. Чаплыгина носят улицы в Москве и Новосибирске, кратер на обратной стороне Луны. В Москве имеется мемориальный музей-квартира Чаплыгина, установлен бюст (1960).
В Новосибирске в честь него установлены мемориальные доски на доме № 51 по улице Чаплыгина, на доме, где жил выдающийся ученый (ул. Фрунзе, 8), на корпусе № 1 СибНИА, на аэродинамической трубе Новосибирского авиационного колледжа. На территории СибНИА находятся памятник С.А. Чаплыгину и его могила, являющаяся памятником республиканского значения. С 1982 года в городе проводятся Чаплыгинские чтения [2, 247, 481, 482. 595, 683, 712, 743, 776, 936, 986, 1131, 1159, 1194].